汉末三国时期，都督成为地方最高军政长官的名称。当时，名义上采取州郡县三级政区制度，实际上还出现了都督区这一制度。蜀汉占东汉益州一州之地，但地域广大，也设有都督区，包括汉中都督区、巴东都督区、江州都督区和庲降都督区。

汉中都督区是刘备集团打赢汉中之战后设置的。汉中都督区辖汉中郡和武都郡，与曹魏的雍凉都督区接壤。对于蜀汉来说，无汉中也就无川中，因此汉中都督区是最重要的。汉中不但是北伐的发起地，也要承担最沉重的防守任务。第一任汉中都督是魏延，在任期间，他针对汉中连接关中平原的四条栈道构筑了坚固的防御工事，搭建起了以汉中为中心的防御体系。汉中都督的官职之高，地位之尊崇，远非一般大臣能比。

巴东、江州两都督区要从巴郡的历史说起。东汉的巴郡面积广大，且人口稠密。初平元年（190年），益州牧刘璋将巴郡一分为三：江州至临江置永宁郡，朐忍至白帝置固陵郡，垫江以北的区域属新的巴郡。到了建安六年（201年），永宁郡改称为巴郡；巴郡改称巴西郡；固陵郡改称巴东郡，并分置两县为巴东属国（刘备后改涪陵郡）。这四个郡合起来俗称“三巴地区”。巴东都督区因治所在永安宫，该都督区又俗称为永安都督区。巴东都督区仅辖四县，在四大都督区中面积最小，但重要程度却仅次于汉中。永安是益州东面门户，是扼住东吴水军沿长江水道入蜀的关键。

担任巴东都督的将领能力必须齐全，既要能整军备战，又要具备一定的外交才能，还要忠诚可靠，防止被吴国拉拢。建兴四年（226年），汉相诸葛亮命李严迁江州都督，以征西将军陈到为永安都督。陈到是豫州汝南人，自少年时就追随了时任豫州刺史的刘备，是其亲卫队白毦兵的统领。他守护刘备近30年，其官职、地位仅次于赵云。延熙十年（247年），陈到在任内去世，是蜀汉任期时间最长的都督。

江州都督区地处其他三大都督区之中，除了巴郡外，还兼辖巴东郡和涪陵郡。该都督区负责筹集粮草，征调兵员，同时拱卫成都。刘备攻占成都后，任命费观为江州都督兼巴郡太守。章武元年（221年），刘备决定东征后，命反对东征的赵云接替费观担任江州都督，将自己的身后安全交给了这位追随多年的老兄弟。一年后，刘备败归，赵云果然第一时间前来接应，并逼退了追击的吴军。之后李严父子先后接任江州都督，后李严被流放，李丰被调离。建兴十二年（234年），前军师、前将军邓芝被拜为江州都督；后升车骑将军，继续担任江州都督。邓芝不仅懂内政和外交，还深通兵略。延熙十一年（248年），涪陵郡叛乱。邓芝亲率大军征讨，最终杀死叛军将领。

庲降都督区是四大都督区中面积最大的一个，占到了全部国土的一半，管辖整个南中地区。建安十九年（214年），刘备平蜀，在南中地区设庲降都督，治南昌县（今云南镇雄），辖朱提郡、越巂郡、建宁郡、牂牁郡、永昌郡。蜀汉建立后，庲降都督改治平夷县（今贵州毕节）。诸葛亮平定南中后，又增加兴古郡、云南郡两郡。延熙年间，庲降都督徙治味县（今云南曲靖）。

建兴十一年（233年），南中豪强刘胄叛乱。诸葛亮命马忠南下平乱，并接任庲降都督之职。马忠很快平定了叛乱。他为人宽厚有度量，南中人对他既敬畏又爱戴。延熙十二年（249年），马忠在味县去世。当地百姓都自发前来凭吊，很多人哭得涕泪横流，甚至还在私下里设立庙宇来祭祀他。

蜀汉一朝，共有18人出任都督，半数以上政绩都是极其出色的。尤其是王平、邓芝和马忠三人。他们在任期间，体恤百姓，励精图治，维持了辖区10多年的安宁和稳定，被后人尊称为“平安三侯”。陈寿《三国志》高度评价这三人的功绩，“是时，邓芝在东，马忠在南，平在北境，咸著名迹。”

蜀汉灭亡前夕，四大都督已经都不再设。魏军进入成都之时，镇守南中的霍弋、驻守永安的罗宪都不是朝廷敕封的正式都督。霍弋曾是刘禅的太子舍人，与刘禅一同长大。他在成都失守后，拒绝了下属立即投降魏国的建议。直到得知刘禅得到司马昭善待后，霍弋才率南中六郡投降魏国。罗宪亦在刘禅投降后，率领部下们痛哭三日。此时，东吴却再次背盟，想乘机夺取巴东。罗宪仅凭两千兵力，挡住了吴国头号名将陆抗所率领的数十倍兵力。这场攻防战长达半年之久，最终以罗宪的胜利而告终。